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OMCL Lotta contro le nitrosammine

Dopo che appena due anni fa è stato necessario ritirare dal mercato medicamenti contaminati da nitrosammine, il laboratorio indipendente di Swissmedic OMCL (Official Medicines Control Laboratory) ha lanciato un proprio metodo di prova più sensibile per rilevare le contaminazioni da nitrosammine. Una retrospettiva e uno sguardo a una serie di casi.

Estate 2018: viene pubblicata una prima notifica secondo la quale, nel principio attivo antipertensivo valsartan prodotto da un fabbricante cinese, sono state trovate grosse quantità di nitrosammine (NDMA, nitrosodimetilammina), in evidente violazione della normativa internazionale in vigore sui medicamenti. Motivo sufficiente per Swissmedic per intervenire, tanto più che le impurità mutagene non erano mai state segnalate dal fabbricante cinese (cfr. caso 1 in basso).

Il problema è la quantità

In linea di principio, la quantità tollerata di questa sostanza mutagena dipende dalla dose massima giornaliera e dalla durata d’uso di un medicamento. Ad esempio, per la NDMA nel valsartan (considerando un’assunzione di 300 mg/giorno a vita) è di 0,3 ppm (parte per milione) in termini di quantità di principio attivo. La sfida sta dunque nell’individuare questa minima quantità di impurezza, come spiega Massimiliano Conti, capo della divisione Laboratorio di Swissmedic. «Swissmedic sorveglia il mercato dei medicamenti. Ciò significa che, in fase di analisi del campione, dobbiamo rilevare e identificare la minima quantità di nitrosammine, sapendo esattamente cosa stiamo cercando.» Normalmente i limiti per le impurità sono pari allo 0,1 per cento del principio attivo (circa 1000 ppm); per le sostanze mutagene, tale limite è molto più basso, il che significa che occorre utilizzare apposite tecniche analitiche per rilevare le nitrosammine, le quali sono circa 3000 volte più sensibili di quelle abituali. Per fare un esempio pratico: normalmente cerchiamo impurità dell’ordine di 1 ml in un litro; in questo caso cerchiamo sempre un millilitro ma in 33 000 litri, ossia le dimensioni di un’autocisterna.

Nuovo metodo di prova per le nitrosammine nei sartani

I sartani sono principi attivi con effetti antipertensivi e vasodilatatori impiegati per il trattamento di patologie cardiocircolatorie e renali. In seguito a diversi casi in cui queste sostanze cancerogene sono state scoperte in medicamenti contenenti sartani, Swissmedic ha deciso di sviluppare un suo nuovo metodo di prova nel proprio laboratorio interno OMCL. Da allora, i sartani con strutture chimiche critiche vengono testati qui, con l’obiettivo di rilevare contaminazioni da nitrosammine in modo ancora più sensibile. «Con il nuovo metodo è possibile determinare se la quantità di N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di N-nitrosodietilammina (NDEA) contenuta nel valsartan e nei sartani affini è superiore o inferiore alla soglia di sicurezza», spiega Massimiliano Conti, illustrando la nuova gestione dei test. E aggiunge: «Dovevamo utilizzare e convalidare un nuovo strumento analitico sufficientemente sensibile per eseguire la misurazione.»

Nitrosammine: cosa sono

Le nitrosammine sono sostanze mutagene e cancerogene. Si possono trovare nell’acqua, nella birra o nei cibi, come la carne alla griglia, o nei cosmetici. L’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) ispeziona regolarmente i prodotti immessi sul mercato svizzero. Swissmedic è responsabile del controllo della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei medicamenti e verifica il rispetto delle GMP (good manufacturing practices) in tutte le fasi della produzione, dal principio attivo al prodotto finito.

Caso 1

NDMA in quantità superiori

Nell’estate del 2018, tramite «rapid alert system», gli esperti di Swissmedic sono stati informati dal Rapid Alert Network della presenza di una contaminazione da nitrosammine nel principio attivo valsartan di un fabbricante cinese, il quale non l’aveva segnalata. La reazione di Swissmedic è stata immediata e l’Istituto ha prima di tutto accertato quali prodotti e fabbricanti fossero coinvolti. In parallelo, è stata sviluppata una strategia di comunicazione adeguata. Dopo un chiarimento con i titolari dell’omologazione, è stato disposto il richiamo dal mercato di tutti i preparati interessati a base di valsartan. Contemporaneamente, Swissmedic ha diffuso sul proprio sito web una pubblicazione contenente informazioni per il pubblico: «Abbiamo spiegato perché i prodotti erano stati ritirati e informato che i prodotti contaminati non dovevano essere sospesi di propria iniziativa, ma che i medicamenti dovevano continuare a essere assunti, consultando un medico alla prima occasione per chiedere un prodotto alternativo», dice Massimiliano Conti, spiegando la procedura avviata in quel momento. La cosa importante era non farsi prendere dal panico: i pazienti potevano e dovevano continuare ad assumere i loro medicamenti semplicemente perché questi non potevano essere sospesi da un momento all’altro. In caso di sospensione non controllata, il rischio grave per la salute è decisamente maggiore di quello rappresentato dalla contaminazione da nitrosammine. Poiché si era scoperto che questa contaminazione interessava i preparati a base di sartani di tutto il mondo, la collaborazione internazionale e il coordinamento delle misure hanno assunto un’importanza strategica.

Gli effetti

Nel novembre 2018 Swissmedic ha scoperto un altro prodotto a base di valsartan, questa volta contaminato con NDEA. Tale scoperta ha portato a un richiamo dei prodotti finiti contenenti il principio attivo del fabbricante coinvolto in tutto il mondo. «Per noi si è trattato di un impegno davvero importante, tanto più che nel nostro laboratorio lavorano appena 50 specialisti quando alla FDA (Food and Drug Administration), ad esempio, sono migliaia. Da allora, l’Agenzia Europea del Farmaco (European Medical Administration, EMA) invita regolarmente Swissmedic alle proprie riunioni», racconta Massimiliano Conti con un certo orgoglio, e aggiunge: «Le autorità stanno collaborando a stretto contatto e tutto funziona perfettamente.»

Caso 2

impurità nei medicamenti a base di ranitidina

Nel settembre 2019, medicamenti contenenti il principio attivo ranitidina sono stati ritirati dal mercato svizzero perché contenevano tracce di nitrosammina NDMA (N-nitrosodimetilammina). Le analisi del laboratorio Swissmedic (OMCL) hanno rilevato quantità minime di questa impurità in tutti i preparati a base di ranitidina omologati in Svizzera, le quali superavano la soglia di sicurezza stabilita. Non sussisteva alcun rischio grave per la salute. I pazienti ai quali era stato prescritto uno dei tre medicamenti ritirati sono stati invitati a contattare il proprio medico per discutere la sostituzione del trattamento.

Caso 3

impurità nei medicamenti a base di metformina

Nel dicembre 2019, nel corso di analisi riguardanti preparati a base di metformina per il trattamento del diabete di tipo 2, il laboratorio OMCL ha rilevato contaminazioni di NDMA che superavano la soglia di sicurezza tollerabile a livello internazionale per i medicamenti. Allo stesso tempo, anche l’autorità di omologazione nazionale HSA di Singapore aveva avuto dei riscontri nelle sue analisi. Poiché gli antidiabetici contenenti questo principio attivo sono ampiamente utilizzati, era necessario accertare con cura la portata e le cause per identificare i lotti interessati e all’occorrenza ritirarli dal mercato.

La conclusione

Grazie all’ampia collaborazione internazionale nel campo della comunicazione e delle analisi di laboratorio, i casi 2 e 3 hanno potuto essere trattati in modo molto più rapido ed efficiente con un buon coordinamento delle misure. Inoltre, i metodi analitici sviluppati dai laboratori ufficiali sono stati pubblicati e messi a disposizione anche dei titolari delle omologazioni.