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OMCL Lutte contre les nitrosamines

Près de deux ans après le rappel de médicaments contaminés par des nitrosamines, le laboratoire de Swissmedic (Official Medicines Control Laboratory, OMCL) a introduit sa propre méthode d’analyse permettant de détecter les contaminations aux nitrosamines avec une plus grande sensibilité. Retour sur plusieurs cas.

Été 2018 : publication d’un premier communiqué annonçant que de grandes quantités de nitrosamines (nitrosodiméthylamine, NDMA) ont été trouvées dans le principe actif antihypertenseur valsartan produit par un fabricant chinois, qui avait ainsi clairement enfreint les prescriptions internationales usuelles pour les médicaments. Il n’en fallait pas plus à Swissmedic pour intervenir – d’autant plus que le fabricant chinois n’avait jamais signalé de contamination par une substance mutagène (voir le cas 1 ci-après).

Le problème : la quantité

D’une manière générale, la quantité tolérée de cette substance mutagène dépend de la dose journalière maximale et de la durée d’emploi du médicament. Ainsi, la teneur en NDMA tolérée dans le valsartan (en cas de prise de 300 mg/jour à vie), qui est calculée en fonction de la quantité de principe actif dans la préparation, correspond à 0,3 partie par million (ppm). Comme l’explique Massimiliano Conti, chef de la division Laboratoire de Swissmedic, le défi est donc de parvenir à détecter cette quantité infime d’impuretés. « Swissmedic surveille le marché des médicaments. Lors de l’analyse d’échantillons, nous devons ainsi déceler et identifier la quantité la plus infime de nitrosamines, ce qui implique de savoir exactement ce que nous recherchons à cette échelle. Normalement, la valeur limite applicable lorsqu’on recherche des impuretés est de 0,1 % du principe actif (soit env. 1000 ppm) ; pour les substances mutagènes, cette valeur limite est beaucoup plus faible. Pour détecter les nitrosamines, il faut donc utiliser des techniques d’analyse spéciales qui sont environ 3000 fois plus sensibles que les techniques habituelles. Prenons un exemple concret : nous recherchons normalement des impuretés de l’ordre de 1 ml pour un litre – dans ce cas, nous recherchons ce millilitre dans 33 000 litres, soit la contenance d’un camion-citerne.

Nouvelle méthode d’analyse pour la détection des nitrosamines dans les sartans

Les sartans sont des principes actifs antihypertenseurs et vasodilatateurs utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et rénales. Suite à la détection de ces nitrosamines cancérigènes dans plusieurs médicaments à base de sartans, Swissmedic a décidé de développer sa propre méthode d’analyse dans son laboratoire. Depuis, l’OMCL passe au crible les sartans avec un objectif : parvenir à mettre en évidence avec une sensibilité encore plus grande les contaminations aux nitrosamines dans ces principes actifs à la structure chimique complexe. « La nouvelle méthode mise au point permet de déterminer si la teneur en N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et en N-nitrosodiéthylamine (NDEA) du valsartan et de sartans apparentés est supérieure ou inférieure à la limite d’innocuité », explique Massimiliano Conti à propos du nouveau protocole de test. Il précise : « Nous avons dû utiliser et valider un nouveau dispositif analytique qui est suffisamment sensible pour effectuer cette mesure.

Nitrosamines : qu’est-ce que c’est ?

Les nitrosamines sont des substances mutagènes et cancérigènes que l’on retrouve dans l’eau, dans la bière et dans certains aliments comme la viande grillée et les produits cosmétiques. L’Office fédéral de la santé publique (OFSP) soumet les produits disponibles sur le marché suisse à des vérifications de routine. Swissmedic est responsable du contrôle de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des médicaments et vérifie le respect des bonnes pratiques de fabrication (BPF) lors de toutes les étapes de la fabrication, du principe actif au produit fini.

Cas 1

NDMA en grandes quantités

Dans le cadre du réseau formé par le système d’alerte rapide, les experts de Swissmedic ont été informés au cours de l’été 2018 de contaminations aux nitrosamines dans le principe actif valsartan d’un fabricant chinois – alors même que celui-ci n’avait rien déclaré. Swissmedic a immédiatement réagi en commençant par déterminer les produits et les fabricants qui étaient concernés tout en mettant en place une stratégie de communication adaptée. Après clarification de la situation avec les titulaires d’autorisation, le rappel de toutes les préparations à base de valsartan contaminé a été ordonné, avec, en parallèle, une mise en ligne d’une publication informative destinée au grand public sur le site Internet de Swissmedic : « Nous avons expliqué à la population les raisons du rappel des produits et l’avons informée qu’il ne fallait pas décider de son propre chef d’arrêter de prendre les médicaments contaminés, mais poursuivre le traitement et consulter un médecin à la prochaine occasion pour lui demander la prescription d’un autre produit », précise Massimiliano Conti concernant la procédure alors suivie. L’important était de ne pas céder à la panique – les patients peuvent et doivent continuer à prendre leurs médicaments, car le traitement ne doit pas être brutalement interrompu. Un arrêt non contrôlé engendre un risque aigu pour la santé qui est beaucoup plus important que celui associé aux contaminations par des nitrosamines. La collaboration internationale et la coordination des mesures sont devenues un sujet essentiel lorsqu’il a été établi que cette contamination des produits à base de sartans était mondiale.

Les répercussions

En novembre 2018, Swissmedic a mis en évidence qu’un autre produit à base de valsartan était contaminé, cette fois à la NDEA. Cette découverte a entraîné le rappel mondial de tous les produits finis qui contenaient le principe actif du fabricant concerné. « Cette affaire a pris une grande ampleur pour nous, d’autant que notre laboratoire comprend à peine 50 experts, alors que la FDA, par exemple, en compte un millier... Depuis, Swissmedic est régulièrement invité aux réunions de l’Agence européenne des médicaments (EMA) », raconte Massimiliano Conti, non sans fierté. « Les autorités travaillent en étroite collaboration et cela fonctionne extrêmement bien », souligne-t-il.

Cas 2

contaminations de médicaments à base de ranitidine

En septembre 2019, des médicaments dont le principe actif était la ranitidine ont été rappelés du marché suisse, car ils contenaient des traces d’une nitrosamine appelée N-nitrosodiméthylamine (NDMA). Des analyses réalisées par le laboratoire de Swissmedic ont révélé que cette impureté était présente en quantités faibles, mais supérieures à la limite d’innocuité prescrite dans toutes les préparations à base de ranitidine autorisées en Suisse. Cette contamination ne représentait toutefois pas un risque aigu pour la santé. Il a donc été demandé aux patients auxquels l’un des trois médicaments rappelés avait été prescrit de s’adresser à leur médecin pour discuter d’un changement de traitement.

Cas 3

contaminations de médicaments à base de metformine

Alors qu’il analysait des préparations à base de metformine destinées au traitement du diabète de type 2, le laboratoire de Swissmedic (OMCL) a détecté en décembre 2019 une contamination à la NDMA avec des teneurs supérieures à la limite d’innocuité internationalement tolérée pour les médicaments. Des analyses réalisées dans le même temps par la HSA, autorité nationale en charge de l’autorisation des médicaments à Singapour, ont également mis en évidence une telle contamination. Les antibiotiques à base de ce principe actif étant largement utilisés, il a fallu déterminer avec précaution l’ampleur et les causes du problème afin d’identifier les lots concernés et d’éventuellement les rappeler.

Conclusion

Un renforcement de la collaboration internationale en matière de communication et de techniques d’analyse en laboratoire a permis de traiter les cas 2 et 3 de manière beaucoup plus rapide et efficace, avec une bonne coordination des mesures. De plus, les méthodes d’analyse développées par les laboratoires officiels ont été publiées et mises à la disposition des titulaires d’autorisation.