Fragen und Antworten zu Änderungen TAM

Die wichtigsten Informationen sind in der Wegleitung Änderungen TAM HMV4, Wegleitung Formale Anforderungen HMV4 (insbesondere Kapitel 3.12), und im Formular Änderungen TAM HMV4 auf der Swissmedic Homepage zu finden.

Wurde der falsche Änderungstyp eingereicht, so wird das mittels Zwischenverfügung an die Gesuchstellerin gemeldet und diese muss die Änderungsmeldung nachbessern, indem sie den korrekten Typ meldet. Kann die Änderung nicht akzeptiert/genehmigt werden, so kann es in seltenen Fällen zur Forderung nach Rückgängigmachung der bereits umgesetzten Änderung kommen.

In diesen Fällen erfolgt eine Zwischenverfügung. Die Meldung muss dann als Änderung mit Bewertung (Frist «Verkürzt») eingereicht werden. Wenn vor der Einreichung der entsprechenden Änderung ohne Bewertung festgestellt wird, dass die Frist verpasst wurde, so soll das Gesuch von Beginn an als Änderung mit Bewertung (Frist «Verkürzt») eingereicht werden. Dabei kommen sowohl die Frist-, wie Gebührenvorgaben der Änderung mit Bewertung (Frist «Verkürzt») zum Tragen.

Ja. Gemäss VAM Art. 25a müssen Änderungen ohne Bewertung der Swissmedic nach ihrer Umsetzung schriftlich gemeldet werden. Dass Implementierungsdatum muss folglich in der Vergangenheit liegen und auf dem Formular Änderungen TAM HMV4 zwingend angegeben werden.

Eine Ausnahme besteht, wenn die Änderungen ohne Bewertung Teil eines Mehrfachgesuches sind, das auch Änderungen mit Bewertung enthält. In diesen Fällen kann die Umsetzung erst nach Genehmigung der Änderungen des Mehrfachgesuchs erfolgen und die Angabe eines Implementierungsdatums ist nicht zwingend. Wurde die Änderung ohne Bewertung jedoch als Teil des Mehrfachgesuchs bereits umgesetzt, so verlangt Swissmedic auch da ein Implementierungsdatum.

Allfällig abweichende Vorgaben zur Pflicht das Implementierungsdatum auf dem Formular Änderungen TAM HMV4 anzugeben, sind auf diesem erwähnt.

Swissmedic orientiert sich an der Definition, welche die EMA in ihren Q&A gibt.

Implementierung einer Änderung der Qualität ohne Bewertung: Zeitpunkt, an dem die Firma die Änderung in ihr Qualitätssystem aufnimmt. Für die Schweiz ist in diesem Zusammenhang das Schweiz-spezifische Qualitätssystem relevant.

Implementierung einer Änderung ohne Bewertung für Arzneimittelinformations- und/oder Packmitteltexte: Zeitpunkt der Firmen-internen Freigabe / Genehmigung der revidierten Arzneimittelinformations- und/oder Packmitteltexten. Auch hier ist für die Schweiz die Schweiz-spezifische Freigabe relevant.
Das Implementierungsdatum ist im Format „TT.MM.JJJJ“ anzugeben.

Grundsätzlich ist diese Art der Einreichung bei einem Mehrfachgesuch möglich. Es stellt sich aber die Frage zur Sinnhaftigkeit der Gruppierung. Swissmedic empfiehlt daher, nur solche Gesuche als Mehrfachgesuch zusammen einzureichen, bei welchen ein inhaltlicher Zusammenhang besteht.

Bei Änderungen ohne Bewertung, welche eine Änderung der Arzneimittelinformationstexte nach sich ziehen, ist der Stand der Information gemäss dem Implementierungsdatum anzupassen (vgl. Erläuterungen in den Vorlagen Fachinformation und Packungsbeilage Tierarzneimittel).

Bei Änderungen mit Bewertung Frist «Verkürzt», welche eine Änderung der Arzneimittelinformationstexte nach sich ziehen, ist der Stand der Information dem Datum der Gesuchseinreichung anzupassen (vgl. Erläuterungen in den Vorlagen Fachinformation und Packungsbeilage Tierarzneimittel).

Weder bei Änderungen ohne Bewertung noch bei Änderungen mit Bewertung Frist «Verkürzt» gibt es für die Firmen die Möglichkeit zur Fristverlängerung bei Nachbesserungen. Bei beiden Änderungstypen stehen maximal 30 Kalendertage für Nachbesserungen zur Verfügung.

Ein Formular bestehend aus dem administrativen Teil (Kapitel 1-7) plus die beantragte Änderung (z.B. F.I.a.1.a) „neuer Wirkstoffhersteller mit DMF“). Im administrativen Teil muss die Tabelle unter Kapitel 1 (Grundangaben) entsprechend der Anzahl betroffener Zulassungsnummern/Arzneimittel vervielfältigt und ausgefüllt werden.

Swissmedic fordert bei Gesuchen um Änderungen ohne Bewertung und Änderungen mit Bewertung Frist «Verkürzt» keine Begleitbriefe, sofern keine zusätzlichen, zum im Formular Änderungen TAM HMV4 angegebenen Informationen oder Begründungen notwendig sind.

Ja. Co-Marketing-Arzneimittel müssen die Anpassungen an die revidierte AMZV (Volldeklaration) erst nachvollziehen, wenn das Basispräparat diese umgesetzt hat.

Nein. Bei einem Mehrfachgesuch sind alle Angaben und beantragten Änderungen in einem pdf-File zu beantragen.

Wie bisher – und so auch anwendbar bei anderen Gesuchen (z.B. Erneuerung) – reichen Sie pro Arzneimittel/Zulassungsnummer ein Formular ein und nicht pro Arzneimittel-Dosisstärke.

Nein. E.106 können nicht als Sammel- und auch nicht als Sammel-Mehrfachgesuche eingereicht werden, da sie die Vorgaben von Art. 22b AMZV an Sammelgesuche nicht erfüllen.

Im Rahmen von laufenden Neuzulassungsgesuchen eingereichte Änderungsgesuche, werden nicht als separate Gesuche erfasst, sondern fliessen in die laufende Begutachtung der Neuzulassung ein. Die Einreichung von zusätzlicher Dokumentation während der Bearbeitung eines Gesuches bzw. die Einreichung einer Änderung in einem laufenden Neuzulassungsverfahren kann einen Zeit- und ggf. Gebührenzuschlag nach sich ziehen (siehe Wegleitung Fristen Zulassungsgesuche HMV4, Kapitel 1.1 „Zeitzuschlag“).

Alle Änderungen eines Mehrfachgesuchs werden zusammen abgeschlossen, d.h. gibt es Nachbesserungsbedarf bei nur einzelnen Änderungen des Mehrfachgesuchs, so verlängert sich die Gesamtdurchlaufzeit aller Änderungen des Mehrfachgesuchs.

Die Einreichung des Formulars Herstellerangaben HMV4 ist bei diesem Gesuchstyp nur erforderlich, wenn der Sekundärverpacker ändert.

Diese Änderung ist auf dem Formular Änderung TAM HMV4 nicht aufgeführt, da diese von den Zulassungsinhaberinnen nicht als separates Gesuch beantragt werden muss. Die Änderung wird Swissmedic intern durch das Gesuch um Änderung Betriebsbewilligung ausgelöst. (vgl. WL Änderung Name oder Domizil Zulassungsinhaberin Link)

Nein. E.106 gilt nur für die Umsetzung der neuen Anforderungen gemäss revidierter AMZV. Im Rahmen eines Mehrfachgesuches können Sie für das konkrete Arzneimittel neben E.106 noch weitere Änderungen gesammelt einreichen. Sicherheitsrelevante Änderungen können jedoch nicht Teil von Mehrfachgesuchen sein.

Die Umsetzung der Volldeklaration für Co-Marketing Arzneimittel soll mit A.101 erfolgen und nicht eigenständig.

Die Einreichung einer A.100 ist in diesem Fall unnötig. A.1 ist ausreichend.

Dies ist eine Änderung ohne Bewertung C.3

Ja, sofern diese konkreten Änderungen in einem Assessment Report (AR) der Referenzbehörde abgehandelt werden. Bei Mehrfachgesuchen (MFG) müssen alle Änderungen innerhalb des MFG im gleichen AR abgebildet sein.

Als Änderung ohne Bewertung C.9, falls die Anpassungen nicht im Rahmen eines anderen Gesuchs eingereicht werden können.      

Der Verzicht auf die Packungsbeilage ist mit einer administrativen Änderung die keine Bewertung erfordert A.z einzureichen oder im Rahmen eines anderen, sowieso anstehenden Gesuchs um Änderung der Arzneimittelinformation.

Ja. Sie können die Streichung eines Herstellers, die mehrere Rubriken des Formulars Herstellerangaben HMV4 betrifft, als eine Änderung ohne Bewertung B.3 a) einreichen.

Ansonsten ist grundsätzlich der Wortlaut (Singular oder Plural) einer Änderung im Formular Änderungen TAM HMV4 zu beachten.

Ja, das ist möglich. Ansonsten ist grundsätzlich der Wortlaut (Singular oder Plural) einer Änderung im Formular Änderungen TAM HMV4 zu beachten.

Bei Vorlage eines neuen oder aktualisierten Eignungszertifikats der Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.) muss pro CEP eine Änderung eingereicht werden.

Ein zusätzlicher Herstellstandort für die Primär- und Sekundärverpackung ist als zwei separate Änderungen einzureichen: B.20 (für nicht sterile Fertigprodukte) oder F.II.B.1 d) (für sterile Arzneimittel) und B.21).

Ja. Als Änderung mit Bewertung Frist «Standard» F.I.f.1. Alle Änderungen müssen detailliert in der Gegenüberstellung «Bisher genehmigt» versus «Beantragt» aufgeführt werden.

Swissmedic akzeptiert weiter, dass mehrere Änderungen, die die gleiche Änderungsvorlage von Kapitel F. Änderungen der Qualität mit Bewertung betreffen, als eine Änderung auf der Vorlage F.z b) Frist «Standard» eingereicht werden. Voraussetzung dafür ist, dass unter Beschreibung / Begründung die Nummer der Änderungsvorlage, auf welche sich die Änderungen beziehen, aufgeführt wird und alle geänderten Parameter detailliert in der Gegenüberstellung «Bisher genehmigt» versus «Beantragt» aufgelistet sind. (siehe WL Formale Anforderungen HMV4, Kapitel 3.12).

Beispiel:

F.z Andere Änderung der Qualität die eine Bewertung erfordert

Beschreibung / Begründung der Änderung

F.II.b.3. Änderung des Herstellungsprozesses des Fertigprodukts einschliesslich eines bei der Herstellung des Fertigprodukts verwendeten Zwischenprodukts

a)     1x geringfügige Änderung des Herstellungsprozesses
b)     1x Einführung eines Wirkstoffzuschlages
c)     1 x Änderung der Bulkstandzeit

Redaktionelle Änderungen des Teils 2 können als eine Änderung ohne Bewertung B.43. «Redaktionelle Änderungen an Teil 2 der Zulassungsdokumentation, wenn eine Einbindung in ein bevorstehendes Verfahren bezüglich Teil 2 nicht möglich ist» eingereicht werden (siehe auch WL Formale Anforderungen HMV4, Kapitel 3.12).

Für Gummistopfen von Parenteralia sollen der Hersteller und/oder die genaue, herstellerspezifische Stopfenbezeichnung sowie die Spezifikationen des Stopfens in Kapitel II.C.3. der Qualitätsdokumentation angegeben werden. Stopfen können folgende Unterschiede aufweisen, welche die Qualität des Fertigprodukts beeinflussen können:

• Oberflächenbehandlung (z.B. Silikon- oder Teflonbeschichtung);
• Gummistopfentyp (z.B. Halobutyltyp), d.h. eine unterschiedliche qualitative und quantitative Zusammensetzung aufweisen;
• Abmessungen (auch geringfügige Abweichungen können die Dichtigkeit der verschlossenen Durchstechflasche beeinträchtigen).

Zudem ist in der Ph. Eur. Kapitel 3.2.9 „Gummistopfen für Behältnisse zur Aufnahme wässeriger Zubereitungen zur parenteralen Anwendung, von Pulvern und gefriergetrockneten Pulvern“ folgendes festgehalten: „Der Hersteller der Zubereitung muss vom Lieferanten die Zusicherung erhalten, dass sich die Zusammensetzung der Verschlüsse nicht ändert und dass sie mit jener identisch ist, die bei den Kompatibilitätsprüfungen verwendet wurde.“

Daher können die Hersteller für Gummistopfen einer parenteralen Darreichungsform nur dann mittels eines Änderungsgesuchs ohne Bewertung B.3.s) aus dem Kapitel II.C.3. gestrichen werden, wenn in diesem Kapitel explizit steht, dass nur alternative Stopfen mit gleicher qualitativer und quantitativer Zusammensetzung sowie identischen Spezifikationen eingesetzt werden.

Nein. Eine Änderung ohne Bewertung ist ein einfaches und schnelles Verfahren für geringfügige Änderungen ohne Bewertung von Daten. Daher ist eine Bedingung für die Änderung B.45, dass keine zusätzlichen Daten erforderlich sind. In der beschriebenen Situation müssen aber die Stabilitätsdaten bewertet werden. Folglich sind eine Änderung ohne Bewertung B.45 und eine Änderung mit Bewertung F.I.d.1.c erforderlich. Im Rahmen der F.I.d.1-Änderung soll der Antragsteller bestätigen, dass die Stabilitätsstudien mit dem Wirkstoff im gleichen Verpackungsmaterial durchgeführt wurden, das in dem der EDQM vorgelegten CEP-Dossier angegeben wurde. Bei CEPs, die vor dem 1. September 2011 ausgestellt wurden und bei denen kein Verpackungsmaterial im CEP angegeben ist, sollen ausserdem Einzelheiten zu den in den Stabilitätsstudien verwendeten Verpackungsmaterialien vorgelegt werden.

Die Endsterilisation von Primärverpackungskomponenten, die anschliessend bei der aseptischen Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, ist ein kritischer Prozess, und die Sterilität des Primärbehälters ist ein entscheidendes Qualitätsmerkmal zur Gewährleistung der Sterilität des Arzneimittels. Daher ist bei vorgefüllten Spritzen und anderen Arten von sterilisierten Primärbehältern, die in einem aseptischen Verfahren abgefüllt werden (z. B. ophthalmologische Präparate) und bei denen nach dem Füllen und Verschliessen der Primärverpackung kein weiteres Sterilisationsverfahren durchgeführt wird, eine Änderung mit Bewertung F.II.b.1.e eingereicht werden. Das Gesuch soll Unterlagen zur GMP-Konformität des Standorts und Angaben zur Sterilisationsmethode enthalten. Falls für die Sterilisation keine Ph.Eur. Methode eingesetzt wird, sollen auch Validierungsdaten vorgelegt werden (vgl. auch EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015).

Unter einer einzigen Änderung F.II.b.1 können für einen neuen Herstellungsstandort eines Fertigproduktes folgende, in direktem Zusammenhang mit der Änderung des Herstellungsstandortes stehenden Änderungen subsummiert werden: Änderungen des Herstellungsprozesses, der Chargengrösse und der Inprozesskontrollen zur Anpassung an die Bedingungen am neuen Herstellungsstandort.

Sämtliche in direktem Zusammenhang mit der Änderung des Herstellungsstandortes stehenden Änderungen, die im Rahmen einer einzigen Änderung F.II.b.1 beantragt werden, sind im Formular Änderungen TAM zu nennen und in der Tabelle bisher genehmigt / beantragt gegenüberzustellen.

Änderungen, die sich auf das Fertigprodukt auswirken und nicht direkt mit dem beantragten neuen Herstellungsstandort zusammenhängen wie beispielsweise Änderungen der Hilfsstoffe, der Spezifikationsparameter/Grenzwerte für das Fertigprodukt, des Behälterverschlusssystems einschliesslich der Lieferanten, sind als zusätzliche Änderungen einzureichen.

Da es sich bei den Änderungen unter F.V.b.1 um EU-spezifische Änderungen handelt, die auf dem Schweizer Formular nicht aufgeführt sind, können diese (auch als Teil eines Mehrfachgesuches) in der Schweiz als Änderung F.z b) (Andere Änderung der Qualität die eine Bewertung erfordert, Frist «Standard) eingereicht werden. Dabei ist unter der Rubrik Beschreibung / Begründung darauf hinzuweisen, dass das Gesuch in der EU als Änderung F.V.b.1. a), b) oder c) eingereicht worden ist und alle Änderungen sind in der Tabelle «Bisher genehmigt /Beantragt» aufzulisten.

Nein, ein Gesuch um Nachvollzug nach Ablauf des Unterlagenschutzes beim Referenzarzneimittel kann erst nach Ablauf des Unterlagenschutzes eingereicht werden.

Es ist möglich, innerhalb einer Änderung mit Bewertung G.I.4 auch weitere redaktionelle Änderungen vorzunehmen. Es ist nicht notwendig, hierzu zusätzlich eine Änderung ohne Bewertung C.9 zu beantragen.

Wenn das Referenzarzneimittel nicht mehr zugelassen ist, ist grundsätzlich jede Zulassungsinhaberin von noch zugelassenen BWS ohne Innovation selber dafür verantwortlich, die Arzneimittelinformationstexte auf dem neusten Stand der Wissenschaft und Technik zu halten. Es ist aber auch möglich, den Nachvollzug der Arzneimittelinformationstexte an ein anderes BWS ohne Innovation zu machen, sofern dieses über neue Texte verfügt.

Dieser erstmalige Nachvollzug ist als Änderung mit Bewertung Frist «Verkürzt» G.I.2 z) einzureichen.

Falls danach die Texte immer wieder an dasselbe BWS ohne Innovation angeglichen werden, so können die nachfolgenden Gesuche – vorausgesetzt die Bedingungen gemäss FO Änderungen TAM HMV4 sind erfüllt – als Änderung ohne Bewertung C.3 eingereicht werden.

a) Ja, das ist korrekt. Eine zusätzliche (höhere) Dosisstärke entspricht einer Änderung I.II.1 c) und darf unter gleichem Handelsnamen mit Ergänzung der Dosisstärke i.d.R. in mg / mL in Verkehr gebracht werden.

b) Die neue Dosisstärke bekommt eine neue Dosisstärkenummer und entsprechend neue Packungscodes für die neuen Packungen (siehe dazu Wegleitung Änderungen TAM HMV4, Kapitel 9.2).

c) Generell kann gesagt werden, dass keine neue Zulassungsnummer vergeben wird, wenn die Änderung keine massiven Folgen auf Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit hat (siehe dazu Wegleitung Änderungen TAM HMV4, Kapitel 9.2). Im Einzelfall entscheidet Swissmedic unter Berücksichtigung der eingereichten Unterlagen.

Ein Gesuch, welches i.d.R. eine neue Zulassungsnummer bedingt, beispielsweise eine neue Darreichungsform, kann jederzeit eingereicht werden.

Änderungen, welche keine neue Zulassungsnummer bedingen (i.d.R. neue Dosisstärke bei festen und halbfesten Formen) können im Rahmen des laufenden Erstzulassungsverfahrens eingereicht werden (Einreichung zusätzlicher Unterlagen mit möglicher Verzögerung der Erstzulassung). Alternativ kann das Gesuch nach Abschluss des Erstzulassungsverfahrens eingereicht werden.

Nein. Swissmedic orientiert sich für die Einstufung von Änderungen sowie in Bezug auf die Modalitäten ihrer Einreichung an den entsprechenden Richtlinien, namentlich die Verordnung (EG) Nr. 2019/6 sowie die auf diese Verordnung gestützte Durchführungsrechtsakte (EU) 2021/17 (Änderungen, die keine Bewertung erfordern) und die Leitlinie EMA/CMDv/7381/2021 (Änderungen, die eine Bewertung erfordern) (vgl. Art. 25c Abs. 1 der Verordnung über die Arzneimittel [VAM SR 812.212.21]).

Analog der Einordnung in der EU sind auch in der Schweiz die Übertragungen von Zulassungen keine Änderungen, sondern sind klassiert als „Übrige/Other“-Gesuche. Weiterhin werden diese Gesuche von der zukünftigen Zulassungsinhaberin beantragt. Der Swissmedic muss das Gesuch mindestens 3 Monate vor dem geplanten Transfertermin eingereicht werden. Genauere Angaben finden Sie in der Wegleitung Übertragung der Zulassung HMV4.

Bei diesem Beispiel ist einmal die Änderung I.II.1.d) «Änderung oder Ergänzung einer Darreichungsform» zu beantragen. Die neuen Dosisstärken und der neue Applikationsweg werden unter der neuen Darreichungsform 2.d) subsummiert.

Ja, diese sind plafoniert und der maximale Plafondwert liegt bei CHF 5'000.-.

Zusätzlich zum Verzicht auf das Arzneimittel muss für die verbleibenden Arzneimittel zwecks Anpassung der Sammel-Arzneimittelinformation die Änderung ohne Bewertung B.3 v) «Streichung einer Darreichungsform oder Dosisstärke» eingereicht werden.

Es ist zu beachten, dass es sich beim Gesuch «Verzicht Präparat» um keine Variation gemäss Formular Änderungen TAM HMV4 handelt und somit dieses nicht mehrfachgesuchfähig ist.

Unabhängig davon, ob eine Sammel-Arzneimittelinformation mit weiteren Arzneimitteln vorliegt oder nicht, ist der Verzicht auf eine Dosisstärke als Änderung ohne Bewertung B.3 v «Streichung einer Darreichungsform oder Dosisstärke» einzureichen.

Neben dem Gesuch I.II.1.c) «Änderung oder Ergänzung einer Dosisstärke» ist auch eine Änderung G.I.7 a) «Hinzufügung einer neuen oder Änderung einer genehmigten therapeutischen Indikation» zu beantragen.

Sowohl für «Änderungen mit Bewertung» wie für «Änderungen ohne Bewertung» kann der Einreichungstyp «new application / variation» gewählt werden.