Approche à adopter face à la présence potentielle d’impuretés de type nitrosamines dans des médicaments: mise à jour

C’est pendant l’été 2018 que les autorités de contrôle des médicaments ont eu connaissance pour la première fois de la présence d’impuretés de type nitrosamines dans différents médicaments dont des médicaments antihypertenseurs de la classe des sartanes. Des traces de ces impuretés ont pu ensuite être identifiées aussi dans d’autres médicaments. Swissmedic évalue et accompagne en permanence les mesures prises pour éviter la formation de ces impuretés. L’institut a d’ailleurs publié des documents supplémentaires à ce sujet après une réunion d’information organisée le 20 septembre 2023 par le groupe d’experts Nitrosamines de Swissmedic à l’attention des représentants de l’industrie pharmaceutique.

La collaboration internationale dans le domaine a débouché sur la mise au point de l’approche par catégorisation du potentiel cancérogène (CPCA) ainsi que du test d’Ames amélioré (EAT), qui sont désormais utilisés comme instruments pour évaluer les risques potentiels des Nitrosamines, ainsi que pour déterminer les doses tolérables. Ces prescriptions servent également de base en Suisse pour éviter le plus possible ces impuretés dans les médicaments et pour garantir la prise en charge des patients avec des médicaments sûrs.

Les impuretés qui ont été identifiées initialement dans des médicaments dès 2018 étaient des composés de type nitrosamines simples comme la NDMA et la NDEA, qui peuvent se former notamment lors de la fabrication de principes actifs et dont la présence peut normalement être réduite par des modifications du procédé de fabrication. Mais au fil d’analyses réalisées ensuite, des impuretés plus complexes apparentées à des substances médicamenteuses (INSM)¹ ont également été découvertes, dans des médicaments comme dans des principes actifs. Plusieurs causes peuvent expliquer la présence de ces impuretés. Ces dernières peuvent se former pendant la fabrication ou ensuite, pendant le stockage des médicaments, lorsque des principes actifs réagissent avec des traces de nitrites présentes dans des excipients. Des analyses réalisées par le laboratoire officiel de Swissmedic OMCL ont permis de détecter également ces nitrosamines apparentées à des principes actifs dans des préparations dont le procédé de fabrication et les matériaux utilisés avaient fait l’objet d’évaluations qui n'avaient pourtant mis en exergue aucun risque potentiel de formation de nitrosamines.

Pendant l’été 2023, plusieurs autorités de contrôle des produits thérapeutiques dont l’EMA, l’Agence européenne du médicament, la FDA, son pendant américain, et Santé Canada, ont adapté leurs lignes directrices relatives à la prévention des impuretés de type nitrosamines dans les médicaments. Ces lignes directrices proposent un modèle pour l’évaluation des risques, qui repose sur les caractéristiques de la structure chimique de ces derniers (approche par catégorisation du potentiel cancérogène – CPCA), mettent à jour les doses acceptables (DA) de nitrosamines dans les médicaments, et décrivent le test d’Ames amélioré (EAT), afin de déterminer les doses tolérables de nitrosamines qui n’ont pas encore été définies. Le test standard de mutagénicité utilisé jusqu’alors (test d’Ames) a également été élargi pour améliorer encore la sensibilité de la méthode actuelle et pour adapter cette dernière aux propriétés de certaines nitrosamines.

L’institut suisse des produits thérapeutiques continue à s’appuyer sur les différentes lignes directrices internationales, et collabore, en tant que membre de différents groupes d’experts, à la détermination des bases scientifiques sur lesquelles s’appuient ces lignes directrices. Comme annoncé lors de la réunion d’information du 20 septembre 2023, Swissmedic continue à se référer aux doses acceptables publiées par l’EMA. Les titulaires d’autorisations sont invités à évaluer les risques de nitrosylation de leurs médicaments et principes actifs synthétiques, et à transmettre les résultats de ces analyses à Swissmedic.

Évaluation des risques de formation d'INSM au moyen de l’approche CPCA

Contrairement aux nitrosamines simples, il n’existe pas de données expérimentales spécifiques sur les INSM qui permettraient de déterminer leur potentiel cancérogène, raison pour laquelle l'approche par catégorisation du potentiel cancérogène (CPCA) a été mise au point. La comparaison de la structure de ces substances avec celle de nitrosamines dont le potentiel cancérogène est connu permet en effet d’identifier les risques et de déduire de leur structure chimique les doses acceptables sans danger. En l’occurrence, un arbre décisionnel sert à calculer un nombre de points à l'aune duquel on peut déterminer la catégorie de risque de la substance en question.

Swissmedic s’intéresse en priorité aux mesures à prendre pour les catégories CPCA qui correspondent aux risques potentiels les plus élevés pour la santé des patients : aussi les titulaires d'autorisations ont-ils jusqu’au 31 janvier 2024 pour identifier les préparations dont le potentiel de formation d'INSM relève des catégories 1 et 2 CPCA.

INSM de catégorie 1 et 2: vérifications analytiques

Il y a lieu d'analyser les préparations des catégories CPCA 1 et 2 selon des méthodes validées et suffisamment sensibles, puis de transmettre les résultats de ces analyses à Swissmedic pour le 30 septembre 2024 au plus tard.

¹ _{Terme technique utilisé en anglais : Nitrosamine drug substance-related impurities (NDSRIs).}