Nell’estate del 2018 le autorità di controllo dei medicamenti sono venute a conoscenza per la prima volta della presenza di impurezze nitrosamminiche in vari medicamenti, tra cui antipertensivi della classe dei sartani. In seguito sono state rilevate impurezze nitrosamminiche in tracce anche in altri medicamenti. Swissmedic valuta e segue costantemente le misure per evitare tali contaminazioni. Inoltre pubblica ulteriori documenti sul tema dopo l’evento informativo del 20 settembre 2023, rivolto ai rappresentanti dell’industria e organizzato dal gruppo di esperti sulle nitrosammine istituito da Swissmedic.
La collaborazione internazionale ha portato allo sviluppo del Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) e dell’Enhanced Ames Test (EAT), che vengono ora utilizzati come strumenti per valutare i possibili rischi posti dalle Nitrosammine e per determinare i livelli di assunzione consentiti. Queste disposizioni costituiscono anche in Svizzera una base per evitare quanto più possibile la presenza di tali impurezze nei medicamenti e per garantire la fornitura di medicamenti sicuri ai pazienti.
Le impurezze inizialmente rilevate nei medicamenti a partire dal 2018 erano composti semplici di nitrosammine, come NDMA e NDEA. Questi possono formarsi in particolare nella fabbricazione dei principi attivi e di solito si possono ridurre modificando il processo di produzione. Inoltre, nel corso di ulteriori analisi sono state identificate impurezze più complesse correlate alla sostanza (Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities, NDSRI) sia nei medicamenti sia nei principi attivi. Per queste impurezze esistono diverse cause possibili. Possono formarsi, per esempio, durante la fabbricazione o il successivo stoccaggio dei medicamenti, se i principi attivi reagiscono con tracce di nitriti nelle sostanze ausiliarie. Le analisi del laboratorio ufficiale OMCL di Swissmedic hanno rilevato tali nitrosammine simili ai principi attivi anche in preparati per i quali la valutazione del processo di fabbricazione e dei materiali utilizzati non aveva indicato alcuna potenziale formazione di nitrosammine.
Nell’estate del 2023 diverse autorità di controllo dei medicamenti, come l’Agenzia europea per i medicinali (EMA), l’autorità statunitense FDA e Health Canada, hanno modificato le loro linee guida volte a evitare la presenza di impurezze nitrosamminiche nei medicamenti. Nelle linee guida è stato introdotto un modello di valutazione dei rischi basato sulle caratteristiche chimico-strutturali (Carcinogenic Potency Categorization Approach, CPCA), sono stati aggiornati i livelli di assunzione accettabili («acceptable intakes», AI) per le nitrosammine nei medicamenti ed è stato descritto l’Enhanced Ames Test (EAT) per determinare livelli di assunzione consentiti per le nitrosammine non ancora definiti. Il test di mutagenesi standard (test di Ames) utilizzato fino ad allora è stato ampliato per migliorare ulteriormente la sensibilità del metodo precedente e adattarlo alle proprietà di determinate nitrosammine.
Swissmedic continua a basarsi sulle varie linee guida internazionali, ai cui fondamenti scientifici l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici collabora in qualità di membro di diversi gruppi di esperti. Come comunicato all’evento informativo del 20 settembre 2023, Swissmedic continua a fare riferimento ai livelli di assunzione accettabili pubblicati dall’EMA. I titolari delle omologazioni sono invitati a valutare in base al rischio i loro medicamenti e principi attivi sintetici suscettibili di nitrosilazione, e a trasmettere i risultati a Swissmedic.
Valutazioni dei rischi relativi a NDSRI con CPCA
A differenza delle nitrosammine a struttura semplice, non esistono dati sperimentali specifici sulle NDRSI che consentano di determinarne il potenziale cancerogeno. Per questo motivo è stato sviluppato il Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA). Operando un confronto strutturale con nitrosammine di potenziale cancerogeno noto si possono identificare i rischi, e partendo dalla struttura chimica è possibile desumere livelli di assunzione sicuri. Mediante un albero decisionale si calcola un punteggio che definisce la categoria di rischio per la sostanza in questione.
Swissmedic dà priorità alle misure per le categorie CPCA con i rischi potenzialmente più elevati per la sicurezza dei pazienti: entro il 31 gennaio 2024 i titolari delle omologazioni devono identificare i preparati che presentano un potenziale di formazione di NDSRI delle categorie CPCA 1 e 2.
Verifiche analitiche per NDSRI di categoria 1 o 2
I preparati delle categorie CPCA 1 e 2 devono essere analizzati utilizzando metodi validati e sufficientemente sensibili. I risultati degli esami dovranno essere comunicati a Swissmedic entro il 30 settembre 2024.
