Interazioni farmacologiche di Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) con alcuni immunosoppressori
Interazioni farmacologiche di Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) con alcuni immunosoppressori
Paxlovid è utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non richiedono ossigenoterapia o ricovero per la COVID-19 e che sono a rischio elevato di decorso grave della COVID-19. Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) è un potente inibitore del CYP3A.
Questo meccanismo d’azione richiede una cautela particolare in caso di uso concomitante di altri medicamenti. La somministrazione di medicamenti con una clearance fortemente dipendente dal CYP3A – tra cui medicamenti antitumorali come il venetoclax, immunosoppressori (p. es. tacrolimus), statine come la simvastatina e antipsicotici come la clozapina – in concomitanza con Paxlovid è controindicata.
Paxlovid, CYP3A4, inibitori, tacrolimus, indice terapeutico ristretto, trazodone, ritonavir, nirmatrelvir, COVID-19
Dati evento |
Descrizione |
Caso: 2022 Fascia di età: 25-55 anni Sesso: femminile Medicamenti: Paxlovid®, Advagraf™ Principi attivi: nirmatrelvir/ritonavir, tacrolimus Indicazione: trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) (Paxlovid®); profilassi del rigetto da trapianto (Advagraf™) EI: interazione farmacocinetica, ipertensione, cefalea Esito: ristabilimento |
Dopo un trapianto di cuore eseguito 10 anni prima, la paziente è stata trattata con tacrolimus e azatioprina. A causa di un risultato positivo al test per il SARS-Cov-2, lo stesso giorno è stato avviato un trattamento ambulatoriale con Paxlovid. Il dosaggio del tacrolimus è stato lasciato invariato. La paziente ha sviluppato cefalea intensa e si è presentata in pronto soccorso. Al momento dell’ammissione i suoi valori di pressione sanguigna erano notevolmente aumentati. Gli ulteriori rilievi clinici erano nella norma. Il livello del tacrolimus era aumentato di 10 volte rispetto ai valori precedenti. Di conseguenza è stato interrotto il trattamento con il tacrolimus ed è stato terminato il trattamento con Paxlovid. Durante l’ospedalizzazione i livelli di tacrolimus sono diminuiti, anche se a quattro giorni dall’interruzione del trattamento rimanevano ancora elevati. Nell’ulteriore decorso il quadro clinico della paziente è migliorato. |
Caso: 2022 Fascia di età: >65 anni Sesso: maschile Medicamenti: Paxlovid®, Prograf™, Trittico® Principi attivi: nirmatrelvir/ritonavir, tacrolimus, trazodone Indicazione: trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) (Paxlovid®); profilassi del rigetto di trapianti (Prograf™); depressione (Trittico®) EI: insufficienza renale acuta su cronica, iperkaliemia, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, interazione farmacocinetica Esito: ristabilimento |
Nel corso di una degenza ospedaliera dovuta a urosepsi è stata diagnosticata al paziente una COVID-19, per cui è stata avviata una terapia con Paxlovid. Due giorni dopo l’inizio di questa terapia è stato rilevato un aumento dei livelli di tacrolimus. Il paziente ha sviluppato una crescente insufficienza renale acuta su cronica con grave iperkaliemia, acidosi metabolica e incipienti variazioni dell’ECG, rendendo necessaria la dialisi di emergenza. Di conseguenza è stato terminato il trattamento con Paxlovid ed è stata interrotta la terapia con tacrolimus e trazodone. Come causa dei sintomi si è ipotizzata una tossicità acuta da tacrolimus e trazodone nel quadro di un’interazione farmacocinetica con Paxlovid. |
Conclusioni e raccomandazioni
In qualità di forte inibitore del CYP3A, Paxlovid può inibire in misura sostanziale la clearance dei substrati del CYP3A. I conseguenti aumenti dei livelli di tali substrati possono causare reazioni gravi e a volte pericolose per la vita, soprattutto in caso di medicamenti con indice terapeutico ristretto. Tra l’altro è necessario usare cautela in caso di somministrazione concomitante di immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) e gli inibitori di mTOR (everolimus e sirolimus).
Nella terapia con tacrolimus sono stati riportati casi con un aumento molto rapido e marcato dei suoi livelli già entro 1-3 giorni dall’inizio dell’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A e nonostante l’immediata riduzione della dose di tacrolimus. Pertanto, si raccomanda vivamente di monitorare i livelli ematici di tacrolimus e la funzione renale in una fase precoce, cioè nei primi giorni di uso concomitante, nonché di sottoporre a osservazione il paziente per rilevare l’eventuale insorgenza di un prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma e altri effetti collaterali.
Gli inibitori del CYP3A4 possono causare anche aumenti importanti delle concentrazioni plasmatiche di trazodone. Studi in pazienti sani hanno dimostrato che, in seguito alla somministrazione di 200 mg di ritonavir 2 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche di trazodone sono più che raddoppiate, causando nausea, sincopi e ipotensione. Se il trazodone viene somministrato insieme a un potente inibitore del CYP3A4, si devono prendere in considerazione dosi più basse di trazodone. Nei casi più severi si manifestano coma, tachicardia, ipotensione, iponatremia, convulsioni e arresto respiratorio. I possibili sintomi cardiaci sono bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT e tachicardia ventricolare a torsione di punta. I sintomi possono insorgere entro 24 ore dopo il sovradosaggio o anche più tardi.
Obbligo legale di notifica degli effetti indesiderati dei medicamenti (EI) da parte degli operatori sanitari
In Svizzera gli operatori sanitari autorizzati a dispensare o utilizzare medicamenti sono soggetti all’obbligo di notifica di effetti indesiderati gravi e/o fino allora non conosciuti. Le notifiche a Swissmedic possono essere registrate e trasmesse tramite la piattaforma di notifica del sistema di vigilanza elettronico «ElViS» (login ElViS).
Informazioni complementari
